Năm 199, Viên Thiệu tiêu diệt Công Tôn Toản, chiếm thêm U châu, từ đó làm chủ cả Hà Bắc. Có thế lực hùng mạnh, Viên Thiệu muốn khởi binh tấn công Tào Tháo ở Hứa Xương, bèn chọn 10 vạn quân đi nam tiến. Thư Thụ không tán thành, ông khuyên Viên Thiệu nên cho quân sĩ nghỉ ngơi tĩnh dưỡng vì vừa chinh chiến nhiều ngày, nếu đánh ngay không có danh nghĩa gì; trong khi tĩnh dưỡng thì dùng biện pháp chính trị: mang thư đến Hứa Xương dâng lên Hiến Đế kể tội Tào Tháo uy hiếp thiên tử để có danh nghĩa nam tiến.

Nhưng hai mưu sĩ khác là Thẩm Phối và Quách Đồ ra sức khuyên Viên Thiệu ra quân. Viên Thiệu nghe theo, bèn xuất quân đánh Tào Tháo. Quách Đồ thấy Thư Thụ có ý kiến trái ngược với mình bèn gièm pha ông với Viên Thiệu. Viên Thiệu chia quân sĩ sở thuộc của Thư Thụ làm 3 cánh, chia bớt cho Quách Đồ và Thuần Vu Quỳnh nắm giữ, còn Thư Thụ chỉ nắm 1 cánh quân.

Tháng 2 năm 200, đại quân Viên Thiệu xuất phát đi nam tiến. Trước lúc lên đường, Thư Thụ gặp mặt họ hàng, tỏ ý bi quan. Em ông là Thư Tông không hiểu, ông khẳng định rằng dù Viên Thiệu mới thắng Công Tôn Toản nhưng sẽ không địch nổi Tào Tháo trong lần ra quân này[9].

Viên Thiệu tiến quân đến Bạch Mã và Diên Tân, bị Tào Tháo đánh bại ở Bạch Mã, tướng Nhan Lương bị Quan Vũ giết chết. Thấy quân Tào rút đi, Viên Thiệu muốn vượt sông truy kích. Thư Thụ khuyên Viên Thiệu nên giữ vững Diên Tân và chia quân ra đánh Quan Độ[10]. Viên Thiệu lại không nghe theo. Đại quân Viên Thiệu vượt sông Hoàng Hà, Thư Thụ buồn bã cho rằng tình hình không thể cứu vãn. Ông bèn cáo bệnh từ chức, nhưng Viên Thiệu không cho từ chức, lại nổi cơn giận dữ tước hết binh sĩ của ông giao cho Quách Đồ quản lý.

Quả nhiên sau đó đạo quân do Lưu Bị và Văn Xú đi đánh Tào Tháo lại bại trận, Văn Xú bị giết. Tào Tháo mang quân về Quan Độ, Viên Thiệu lại dẫn quân truy sát tới Dương Vũ, phía bắc Quan Độ. Lúc này Thư Thụ lại hiến kế:

Chúng ta tuy quân đông nhưng cương dũng quả quyết không bằng quân Tào. Quân Tào lương ít, vật tư cũng không bằng quân ta. Do đó quân Tào lợi về tốc chiến, còn ta lợi về đánh lâu dài. Nên chuẩn bị đánh lâu dài với địch

Nhưng Viên Thiệu không nghe, lại muốn đánh tốc chiến với Tào Tháo, mấy lần tấn công đều thất bại. Tháng 9 năm 200, Viên Thiệu sai Thuần Vu Quỳnh mang 1 vạn quân đi về nhận lương để chở ra mặt trận. Thư Thụ đề nghị phái tướng Tưởng Kỳ mang một cánh quân đóng bên ngoài để tiếp ứng cho Thuần Vu Quỳnh, đề phòng Tào Tháo chặn đánh. Viên Thiệu không nghe theo.

Một mưu sĩ khác của Viên Thiệu là Hứa Du cũng bất mãn, bèn bỏ sang hàng Tào Tháo. Hứa Du hiến kế cho Tào Tháo đánh cướp kho lương của Viên Thiệu ở Ô Sào.

Sang tháng 10 năm 200, sau khi bị Tào Tháo cướp kho lương ở Ô Sào, cánh quân Thuần Vu Quỳnh do Viên Thiệu phái đi bị đánh tan vỡ. Tào Tháo thu được toàn thắng, còn Viên Thiệu mang tàn quân bỏ chạy về Hà Bắc.